Barcelona, Espanha — O tratamento com imunoterapia de combinação apresentou melhor sobrevida global quando comparado à quimioterapia nos pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas (CPCNP) avançado sem tratamento, mesmo na ausência da expressão do ligante 1 da morte programada (PD-L1, do inglês Programmed Death Ligand 1).
Isso oferece esperança de tratamento sem quimioterapia para todos que chegarem, dizem os pesquisadores.
Os novos dados vêm da primeira parte da análise final do CheckMate 227, ensaio clínico realizado com mais de 1.700 pacientes com CPCNP de estágio IV ou recorrente. Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber a combinação de nivolumabe (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) com ipilimumabe (Yervoy, Bristol-Myers Squibb); ou apenas quimioterapia; ou monoterapia com nivolumabe; ou a combinação do nivolumabe com a quimioterapia.
Os resultados mostram que, nos pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1%, a mediana de sobrevida global foi 21% melhor com a imunoterapia combinada versus quimioterapia, de 15 meses para 17 meses.
Além disso, os resultados mostraram que a combinação de nivolumabe com ipilimumabe em baixa dose foi associada a benefício de sobrevida nos pacientes com expressão de PD-L1 < 1% e para todos os pacientes combinados, com o efeito durando mais do que o período de dois anos de tratamento.
Essencialmente, não houve novos sinais de segurança, com menos pacientes apresentando eventos adversos grau 3 ou 4 relacionados com o tratamento do que os que receberam quimioterapia, comentou a principal pesquisadora Dra. Solange Peters, Ph.D., médica do Centre Hospitalier Universitaire Vaudois em Lausanne, Suíça.
A Dra. Solange apresentou os resultados na reunião anual da European Society of Medical Oncology (ESMO 2019) e os resultados foram publicados on-line simultaneamente no periódico New England Journal of Medicine.
Dra. Solange disse que, na sua opinião, os resultados são de “mudar a prática clínica”, visto ser o primeiro estudo mostrando que a associação do nivolumabe ao ipilimumabe prolonga a sobrevida dos pacientes com CPCNP metastático virgens de tratamento em relação à quimioterapia.
“Já temos várias opções de tratamento de primeira linha para esses pacientes, inclusive a de quimioterapia combinada a um medicamento anti-PD-L1 ou a monoterapia com anti-PD-L1, e agora temos uma opção para poupar a quimioterapia com o nivolumabe associado ao ipilimumabe,” disse a pesquisadora em uma declaração da ESMO.
No entanto, a Dra. Solange destacou que “o importante passo a ser dado agora é criar um algoritmo para escolher o melhor tratamento de primeira linha para cada paciente”.
“Temos de aguardar um pouco mais de tempo para ver qual tratamento realmente traz melhora da sobrevida em longo prazo. A sobrevida em cinco anos em ensaios clínicos com estes tratamentos vai nos ensinar se qualquer alguma opção é melhor do que a outra”, disse a autora.
“O segundo ponto crítico será comparar os efeitos tóxicos. Podemos então ter uma conversa esclarecida com nossos pacientes”, acrescentou.
Comentando os novos dados em uma coletiva de imprensa da ESMO, a Dra. Marina C. Garassino, médica, chefe da oncologia Torácica do Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, na Itália, disse que embora os resultados “mostrem que temos uma nova opção para o tratamento de primeira linha para o CPCNP metastático (…) ainda não sabemos se esses achados irão mudar a prática clínica”.
A “promessa” dos atuais resultados do CheckMate 227, disse a comentarista, é que os pacientes poderiam ter “respostas prolongadas, o que significa uma vida longa, com um esquema sem quimioterapia”.
“Mas, ao mesmo tempo, temos de voltar para a bancada e para a beira do leito e agir como cientistas para compreender quais são os pacientes certos para serem tratados com imunoterapia associada, com a combinação de quimioterapia e imunoterapia ou apenas com monoterapia”, disse a comentarista.
Esse processo pode levar vários anos, observou, mas a “boa notícia” é que agora existem várias maneiras de tratar os pacientes. Isto, acredita ela, significará que os pacientes vão desempenhar um papel cada vez mais importante na decisão do tratamento a ser usado.
“Estamos na era da capacitação do paciente”, disse a comentarista, acrescentando que ter certeza que os pacientes “irão desempenhar um papel fundamental na decisão sobre o tratamento de primeira linha”.
Monoterapia com pembrolizumabe
Os resultados atuais da imunoterapia de combinação complementam as descobertas recentes com um só medicamento, o pembrolizumabe, em 550 pacientes com CPCNP no ensaio clínico KEYNOTE-001, cujos resultados foram apresentados na ASCO no início deste ano. Os pesquisadores mostraram que após cinco anos, 23% dos pacientes virgens de tratamento ainda estavam vivos, bem como 16% dos que tinham história de tratamento.
Entre os pacientes com expressão de PD-L1 de 50% ou mais, a sobrevida aumentou para quase 30% dos pacientes virgens de tratamento e para 25% dos que foram previamente tratados. Dra. Solange, a pesquisadora principal, disse à imprensa que, em conjunto, estes dois estudos levantam a questão de “quem deve receber qual tratamento?” “Quem deve receber nivolumabe/ipilimumabe, quem deve receber quimioterapia, quem deve receber apenas pembrolizumabe?” indagou.
“Essa discussão vai começar hoje, e estou ansiosa para participar”.
Modos de ação complementares
A Dra. Solange começou sua apresentação lembrando que o ipilimumabe e o nivolumabe têm “mecanismos de ação distintos, porém complementares”. O ipilimumabe é um inibidor de CTLA-4 que induz novas respostas antitumorais das células T, enquanto o nivolumabe é um inibidor do PD-1 que restabelece a função antitumoral das células T e melhora a resposta preexistente das células T.
Isto, disse a pesquisadora, “cria um fundamento fisiológico de por que tentamos juntar essas duas substâncias em muitas entidades nosológicas”.
A pesquisadora enfatizou que “gostaríamos de dar imunoterapia a todos os pacientes na linha da frente”, mas os esquemas sem quimioterapia, com monoterapia com imunoterápicos são tipicamente “restritos a um grupo de pacientes muito pequeno” com alta expressão de PD-L1.
Portanto, a ideia por trás da combinação de imunoterápicos do CheckMate 227 foi “tentar entender se, reforçando a imunoterapia, podemos ter mais alguns pacientes se beneficiando de uma única estratégia imunoterápica” e poupar mais pacientes de passar pela quimioterapia.
Os pesquisadores recrutaram pacientes com CPCNP em estágio IV ou recorrente, virgens de tratamento e sem mutações sensibilizantes EGFR ou mutações ALK identificadas.
Os pacientes com expressão tumoral de PD-L1 ≥ 1% foram designados aleatoriamente na proporção 1:1:1 para receber nivolumabe com ipilimumabe em baixa dose, quimioterapia ou monoterapia com nivolumabe, enquanto aqueles com expressão < 1% foram aleatoriamente designados para a combinação de imunoterápicos, a quimioterapia ou o nivolumabe com quimioterapia, novamente em proporção 1:1:1.
O tratamento foi mantido até haver progressão da doença, a ocorrência de efeitos tóxicos inaceitáveis ou o transcurso de dois anos no caso da imunoterapia.
Trabalhando a partir de achados contemporâneos, os pesquisadores escolheram os desfechos coprimários de sobrevida livre de progressão da doença (SLPD) em pacientes com alta carga de mutação tumoral e sobrevida nos pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1%.
No total, 1.189 pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1% foram aleatoriamente designados para os três braços de tratamento, juntamente com 550 pacientes com expressão < 1%. Os dois grupos foram bem equilibrados em termos das características ao início do estudo.
O período mínimo de acompanhamento para avaliar o desfecho primário foi de 29,3 meses, enquanto que o tempo necessário para avaliar o índice de resposta objetiva foi de 28,3 meses.
Entre os pacientes com expressão tumoral de PD-L1 ≥ 1%, a mediana da sobrevida global foi significativamente maior com a imunoterapia combinada do que com a quimioterapia, de 17,1 meses vs. 14,9 meses, com uma razão de risco ou hazard ratio, HR, de 0,79 (P = 0,007).
As diferenças entre os grupos de tratamento começaram a surgir em torno de nove meses, com 63% dos pacientes na imunoterapia de combinação e 56% dos pacientes na quimioterapia vivos em 12 meses e 40% e 33%, respectivamente, vivos em 24 meses.
O benefício do tratamento se manteve além do período de dois anos, com a diferença entre as curvas de sobrevida da imunoterapia e quimioterapia combinadas continuando a aumentar até 36 meses.
A sobrevida global dos pacientes tratados com monoterapia com nivolumabe se encontra entre a da imunoterapia e quimioterapia combinadas, com uma mediana de 15,7 meses e HR vs. quimioterapia de 0,88.
Em 12 meses, 57% dos pacientes continuavam vivos recebendo apenas nivolumabe, caindo para 36% em 24 meses.
A duração mediana de resposta ao tratamento foi de 23,2 meses para a imunoterapia combinada, 15,5 meses para a monoterapia com nivolumabe e apenas 6,2 meses para a quimioterapia isolada.
Em 12 meses, 64% e 63% dos pacientes tratados com imunoterapia combinada e monoterapia com nivolumabe, respectivamente, ainda estavam respondendo ao tratamento contra 28% dos que fizeram quimioterapia.
Em 24 meses, 49% dos pacientes da imunoterapia combinada e 40% dos pacientes em monoterapia com nivolumabe ainda estavam respondendo ao tratamento contra apenas 11% daqueles no grupo da quimioterapia.
Benefício para “todos os que chegam”
A Dra. Solange mostrou que o benefício de sobrevida da imunoterapia combinada não se restringiu aos pacientes com expressão tumoral de PD-L1 ≥ 1%.
Mesmo entre os pacientes com expressão de PD-L1 < 1%, o nivolumabe com ipilimumabe foi associado a uma sobrevida mediana de 17,2 meses vs. 12,2 meses com a quimioterapia, HR = 0,62.
Esta análise exploratória mostrou que, em 12 meses, 60% dos pacientes continuavam vivos com a imunoterapia combinada vs. 51% dos pacientes tratados com quimioterapia, considerando que 40% e 23%, respectivamente, permaneciam vivos aos 24 meses.
Mais uma vez, o benefício de sobrevida da imunoterapia combinada continuou a acumular após o período do tratamento.
A combinação de nivolumabe e quimioterapia em pacientes com expressão tumoral de PD-L1 < 1% foi, de modo semelhante à monoterapia com nivolumabe entre os pacientes com maior expressão, entre os outros dois grupos de tratamento.
Com esse tratamento, a sobrevida mediana foi de 15,2 meses, a HR = 0,78 vs. quimioterapia isolada, com 59% dos pacientes vivos em 12 meses e de 35 vivos em 24 meses.
Quando a equipe comparou a imunoterapia combinada à quimioterapia isolada em todos os pacientes, independentemente da expressão de PD-L1, descobriu que a mediana de sobrevida global foi de 17,1 meses com o nivolumabe com ipilimumabe vs. 13,9% para a quimioterapia, HR = 0,73.
Esta análise exploratória não planejada revelou que, em 12 meses, 62% de todos os pacientes do grupo da imunoterapia combinada estavam vivos vs. 54% dos pacientes da quimioterapia, com 40% e 30%, respectivamente, vivos em 24 meses.
A Dra. Solange disse que não houve novos sinais de segurança, com 33% de todos os pacientes da imunoterapia combinada apresentando eventos adversos grau 3 ou 4 relacionados com o tratamento, em comparação a 19% dos que fizeram monoterapia com nivolumabe, e 26% daqueles que fizeram quimioterapia.
Biomarcadores não são preditivos
Após sua apresentação, a Dra. Solange explicou que todos os ensaios de imunoterapia de primeira linha, não somente o CheckMate 227, tiveram de se adaptar às evidências que se acumulavam de outros estudos, o que tem sido um “processo de aprendizagem”.
O resultado é que os ensaios clínicos se tornaram “muito complexos”, com alterações de desfechos e estratégias.
A pesquisadora disse que a sobrevida livre de progressão da doença foi medida com base na quantidade de mutações do tumor no estudo em tela porque os resultados de estudos anteriores sugeriram que o benefício da imunoterapia anti-CTLA-4 foi maior nos pacientes com maior quantidade de mutações.
Os dados de sobrevida global do CheckMate 12 também sugeriram que os pacientes com tumores PD-L1 positivos responderam melhor do que aqueles cujos tumores não expressavam PD-L1.
“Infelizmente, no meio deste ensaio clínico, vimos um conjunto de dados maior mostrando que o PD-L1 provavelmente não é preditivo sempre que você tiver um componente CTLA-4”, disse a Dra. Solange, acrescentando que, “agora, entendemos que nenhum biomarcador pode selecionar os pacientes que irão responder à imunoterapia combinada”.
A pesquisadora disse que, no campo do câncer de pulmão, “ainda lutamos um pouco” com a quantidade de mutações tumorais e a expressão do PD-L1 como biomarcadores.
Foi por isso que os pesquisadores apresentaram os resultados da coorte de PD-L1 negativo. “Não foi o desfecho primário”, disse a médica, “mas completa o quadro”.
A autora acrescentou que a explicação fisiológica do benefício nos pacientes com tumores PD-L1 negativos é que a inibição do CTLA-4 induz “fortemente” a expressão do PD-L1, que aumenta a imunidade preexistente “quase ao nível médio”.
O resultado, disse a Dra. Solange, é que “você não precisa testar a expressão de PD-L1” no tecido tumoral se estiver usando a combinação de nivolumabe e ipilimumabe em pacientes virgens de tratamento com CPCNP avançado.
Fonte: Medscape