Polilaminina: grupo controle pode não receber placebo no estudo clínico?

Nesta semana, as regras de estudos clínicos – testes divididos em três etapas que avaliam segurança e eficácia de novos medicamentos – têm estado em evidência após a sugestão de que a pesquisa com a polilaminina, medicamento experimental desenvolvido na Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) em testes para tratar lesão medular, poderia dispensar um grupo controle.

O termo diz respeito a uma parcela dos voluntários que recebe geralmente um placebo para servir de comparação com aqueles que receberam o remédio. No entanto, nem sempre o grupo controle recebe placebo. Quando já há tratamentos disponíveis para aquela doença, costuma-se comparar a nova terapia ao que existe de mais eficaz no mercado.

Dessa forma, o estudo, chamado de “teste de não inferioridade”, precisa comprovar que a inovação é tão, ou mais, eficaz e segura quanto a atual. Foi o caso das vacinas da Covid-19 que entraram em testes quando já havia a confirmação de que doses como as da Pfizer/BioNTech e da Oxford/AstraZeneca eram eficazes contra o vírus.

Como não seria ético oferecer placebo aos voluntários, e privá-los de um tratamento que já se mostrou eficaz, a comparação é feita com doses já existentes. No caso da vacina brasileira atualmente em testes para a Covid-19, a SpiN-Tec, os resultados são comparados com a dose da Pfizer.

Recentemente, a farmacêutica americana Moderna deu entrada com um pedido de aprovação de uma nova vacina contra a gripe nos Estados Unidos cujos testes clínicos seguiram a mesma lógica: compararam o imunizante novo com versões já aprovadas e em uso no país.

No caso da polilaminina, como já há um tratamento destinado a casos de lesão medular, composto geralmente por cirurgia de descompressão, reabilitação e fisioterapia, a nova substância pode ser comparada a essas práticas, que são consideradas “padrão-ouro”, e não somente com um placebo. Mas, como ela ainda é um tratamento experimental, sem comprovação de eficácia, é necessário um grupo controle.

— Em princípio, todo estudo clínico precisa de grupo controle. Por exemplo, uma pesquisa com cloroquina feita durante a pandemia com casos leves em sete hospitais privados de São Paulo encontrou que dois terços dos pacientes ficavam bem, mas o mesmo foi observado entre aqueles tomando placebo. Então a maioria de dois terços não era por causa da cloroquina, era pela reação espontânea do sistema imunológico. Mas se não tivéssemos grupo controle, veríamos apenas o número de dois terços que ficaram bem e acharíamos que a cloroquina é ótima — explica o ex-coordenador da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep), Jorge Venâncio.

Em nota, a Anvisa afirma que o uso de grupo controle para a polilaminina é “um dos inúmeros aspectos que devem ser discutidos no âmbito do protocolo clínico a ser avaliado pela Anvisa após o término da fase 1 do desenvolvimento”. “Não é possível antecipar de forma objetiva o desenho do estudo a ser discutido na próxima fase”, diz.

Estudo pode dispensar grupo controle?

A Anvisa autorizou neste ano a primeira etapa dos estudos clínicos da polilaminina, uma fase pequena que envolverá apenas cinco voluntários, com idades entre 18 e 72 anos, que tiveram lesões completas da medula espinhal torácica entre as vértebras T2 e T10, com indicação cirúrgica, há menos de 72 horas. Pacientes com lesões crônicas, portanto, não estão elegíveis. O objetivo é avaliar a segurança.

A substância, no entanto, já foi aplicada em mais de 20 indivíduos de fora do estudo clínico por ordens judiciais em meio ao uso compassivo, quando não há alternativas para uma doença grave. Nesse sentido, a pesquisadora da UFRJ argumentou que, se o efeito observado for muito significativo, poderia ser antiético que pacientes que sofram uma lesão grave não recebam o medicamento nas fases posteriores do estudo clínico.

Rogério Almeida, vice-presidente de P&D do Cristália, laboratório que firmou uma parceria com a UFRJ para condução dos estudos e produção da polilaminina, defende que é possível conduzir testes clínicos que realizem a comparação com os chamados “dados do mundo real”, em vez de um grupo controle, para estimar a eficácia e a segurança:

— A fase 1 foi proposta sem grupo placebo, e a Anvisa nos questionou sobre isso. Nós justificamos a não necessidade de um grupo controle, e ela aceitou a nossa argumentação. Para a fase 2, vamos ter ainda essa discussão com a Anvisa para entender, do ponto de vista ético, se vai ou não ter. Existe muita literatura sobre o uso de dados de vida real para comparação como um grupo controle. E aí eu não teria a necessidade de submeter os pacientes à possibilidade de receber um placebo nos testes para uma doença debilitante que não tem alternativa hoje.

Essa estratégia utiliza informações como de séries históricas para fazer a comparação. Por exemplo, trata-se todo um grupo de voluntários e observa-se se o percentual de melhora foi superior ao constatado geralmente para aquela doença na população geral. O mesmo é feito para identificar outros fatores, como efeitos colaterais. Ela, no entanto, não é unânime na comunidade científica e não costuma ser adotada no lugar do ensaio clínico tradicional.

Em 2023, a Anvisa publicou um guia sobre esse tipo de estudo em que afirma que “ainda não há um consenso sobre o uso ideal desses elementos no âmbito regulatório”, mas lembrando que há alguns medicamentos aprovados com essa estratégia nos Estados Unidos e no Reino Unido, caso do mobocertinibe, para tratamento de um tipo raro de câncer de pulmão de não pequenas células, pela autoridade britânica.

Para o guia da Anvisa, esse cenário novo, que nunca foi usado no país, poderia ser cogitado para casos específicos, entre eles “situações em que ensaios clínicos tradicionais são considerados antiéticos ou quando não há possibilidade de desenvolvimento”.

Ainda assim, porém, especialistas argumentam que esse não é o caso observado com a polilaminina até agora. Os únicos dados divulgados são de um estudo piloto acadêmico, que envolveu oito voluntários, em que um teve uma recuperação completa, mas outros quatro tiveram uma recuperação parcial e seguem com paraplegia ou tetraplegia. Outros três faleceram por motivos não relacionados à medicação. Os dados não foram publicados em revista científica.

Para Andrei Joaquim, chefe da Disciplina de Neurocirurgia da Unicamp e membro da Sociedade Brasileira de Neurocirurgia (SBN), não é possível ainda confirmar se o efeito é da polilaminina ou não, e o cenário não justifica abandonar o grupo controle:

— Penso que sem um grupo controle é impossível validar a eficácia. Já temos uma recuperação espontânea em casos como esses, vemos muita recuperação neurológica, não é todo trauma que é inexorável. Então sem um grupo controle jamais vamos ter a consolidação da eficácia do remédio. A gravidade do caso não muda a necessidade de um grupo controle.

Sobre o uso de uma série histórica para comparação, como é feito nos estudos com dados de mundo real, ele afirma que “não vamos estar dando a mesma reabilitação, não vamos ter o efeito placebo da medicação, que com certeza existe”. Para os especialistas, essas estratégias dependem do grau de estruturação desses dados, que nem sempre é o ideal para usar como referência para estimar a eficácia de um novo medicamento.

— A polilaminina é uma droga promissora, mas para ter uma comprovação do benefício e uso comercial temos que seguir as fases normais da aprovação de qualquer medicação. Primeiro a medicação tem que ser segura para uso em humanos e segundo tem que mostrar benefício quando comparada com placebo ou tratamento padrão. Lógico que todos temos esperança nessa medicação, mas temos que seguir o caminho natural da ciência e às vezes leva um tempo um pouco maior — afirma Luciano Miller, especialista em coluna e ortopedista do Einstein.

Fonte: O Globo