O fato de James P. Allisson e Tasuku Honjo terem recebido o Prêmio Nobel de Medicina em 2018, elevou as pesquisas em imunoterapia oncológica a um novo patamar. O tema foi destaque durante a Segunda Semana Brasileira de Oncologia no XXI Congresso Brasileiro de Oncologia Clínica, em outubro, no Rio de Janeiro. No evento, biólogos especializados em sistema imunitário e oncologistas apresentaram uma revisão histórica em uma sessão educacional, discutindo as bases da imunoterapia e discutindo como lidar com seus efeitos colaterais.
A Dra. Adriana Bonomo, médica e pesquisadora do Instituto Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz), fez uma introdução geral [1,2,3] ao sistema imunitário e ao mecanismo celular, reforçando as diferenças da imunidade inata para a adaptativa. Segundo a médica, essa caracterização valorizou as células da imunidade adaptativa a partir dos anos 90, pois conseguem reconhecer padrões moleculares característicos de patógenos.
A pesquisadora da Fiocruz levantou duas questões fundamentais: Que tipo de instrução um tumor pode dar ao sistema imunitário, e por que é tão difícil estabelecer o resultado almejado durante a terapia? Segundo ela, quem instrui a resposta é o patógeno.
“É muito difícil o sistema imunitário ter defeito. Ele sempre funciona muito bem: identifica o antígeno, o primeiro sinal, segundo sinal, tem citocina inflamatória, ativa a célula T, expande e aumenta a resposta inata”, disse.
A Dra. Cristina Beatriz Cazabuena Bonorino, Ph.D., bióloga e professora da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), endossou o dito pela Dra. Adriana. “Hoje entendemos que essas mudanças não são exclusivamente genéticas, como achávamos, mas elas envolvem o remodelamento do sistema imunitário que acompanha o tumor”, explicou. Para Cristina, “antes pensava-se que a terapia antitumoral fosse a inibição da proliferação do tumor, porém, não se prestava a devida atenção de que o tumor é uma massa clonal de células. Agora, com maior compreensão do microambiente tumoral, pode-se perceber que ele é, na verdade, um conjunto de diferentes células, com diferentes funções de trabalho. Ali dentro, não há apenas células tumorais, mas do sistema imunitário, além das células teciduais”, disse. [4]
A pesquisadora também ressaltou que o tumor tem as mesmas capacidades genéticas que o sistema imunitário, “ou seja, ele conhece as regras do jogo e o que vai acontecer é um balanço de forças entre as mutações imunossupressoras e as que podem promover uma resposta imunológica”, afirmou.
A Dra. Andréia Cristina Melo, oncologista e chefe da Divisão de Ensaios Clínicos e Desenvolvimento Tecnológico do Inca, apresentou os destaques sobre CTLA4, PD1 e PDL1. Segundo ela, os estudos mais contundentes da última década proporcionaram maior entendimento sobre estes inibidores, e a imunoterapia “vivencia um boom nunca visto”. E acrescentou: “vemos um requinte a respeito do nosso sistema imunitário, como estimulá-lo e bloqueá-lo, e isso traz para a nossa prática clínica a imunoterapia moderna, que nós, oncologistas, estamos prescrevendo em consultório – anti-PD1, anti-PDL1, anti-CTLA4, as combinações. Claro que cada tratamento traz respostas diferentes, com toxicidades e sobrevidas diferentes”.
A especialista lembrou que, no início, o cenário metastático apresentava resultados ruins com a quimioterapia clássica. Com a terapia alvo houve resposta, um perfil de toxicidade diferente, mas ainda com progressão da doença em pouco tempo. Para ela, “as respostas das imunoterapias têm sido mais duradouras, o que nos leva a crer que é uma excelente escolha para os pacientes”. Entretanto, ela alertou que “muitos trabalhos estão em fase de estudo, e que este tipo de tratamento não é indicado para todos os tumores”. A oncologista ainda apontou a necessidade de investigar se alguma combinação de tratamentos (imunoterapia, droga-alvo e quimioterapia) pode mudar a curva dos resultados.
Manejo da toxicidade
A ativação do sistema imunitário para a luta contra o câncer tem sido um objetivo comum de imunologistas e oncologistas. Entretanto, administrar a toxicidade dos medicamentos e os efeitos colaterais são desafios a serem superados. De acordo com o Dr. Milton José de Barros e Silva, coordenador médico do Centro de Imunoterapia do A. C. Camargo Cancer Center, ainda é necessário um conhecimento mais profundo da imunooncologia, sobretudo durante a fase efetora (reação dos anticorpos ou dos receptores dos linfócitos T com o antígeno neutralizado e sua eliminação).
“Mas o método tem apresentado bons resultados, principalmente nos pacientes com melanoma”, [6] afirmou. O Dr. Milton também disse que uma forma de otimizar os resultados é combinar as estratégias e potencializar o sistema imunitário. [7,8,9]
“O problema é que os biomarcadores ainda estão em franco desenvolvimento. Infelizmente, não temos um marcador que seja autossuficiente, que nos ajude na prática clínica de maneira isolada”, disse.
O especialista também destacou que uma boa iniciativa seria a promoção de mais pesquisas sobre a instabilidade de microssatélites em pacientes com alta carga mutacional, como em tumores de colo, por exemplo. Ele lembrou que, outros países já aprovaram a imunoterapia para tratamentos de tumor, desde que seja avaliada a instabilidade de microssatélites.
Já os Drs. Alexandre Vasconcelos Alvim Ambrósio,assistente do Hospital Mater Dei e Eduardo Henrique Cronemberger Costa e Silva, coordenador de Pesquisa Clínica do Centro Regional Integrado de Oncologia (CRIO), defenderam que a imunoterapia precisa de uma abordagem multidisciplinar. Para o Dr. Alexandre, a radioterapia pode melhorar as respostas à imunoterapia, mas é preciso ficar atento ao efeito abscopal, bem conhecido na literatura, sobretudo com dados mais robustos a partir de 2004. [10,11,12,13]
O Dr. Eduardo, também reforçou a questão das toxicidades: “muitas ainda pouco compreendidas, como a vasculite, a cefalite e a granulomatose”. Para o médico, os inibidores de checkpoint imunológico têm mecanismo de toxicidade autoimune símile, parecido com as doenças autoimunes. Segundo ele, “a maioria das toxicidades são leves, mas é preciso ficar atento nos três primeiros meses de tratamento e até um ano após o término”.
O médico listou algumas iniciativas de manejo importantes, como a atenção aos fatores de risco e a orientação aos pacientes e cuidadores sobre as prováveis toxicidades; “de pele, hormonais, hepáticas e gastrointestinais são as mais comuns, porém, as cardiovasculares, as neurológicas e as sanguíneas são menos comuns, mas é preciso interromper o tratamento para trata-las”, [14] disse.
O especialista orientou sobre a necessidade de rotina de exames e acompanhamento do paciente, bem como ser premente a necessidade de equipe multidisciplinar para discutir as referências. “Em caso de suspeita, vamos ter que tratar os pacientes em consultório de forma parecida com os de pesquisa clínica, porque os eventos interferem na conduta e na avaliação do tratamento ao qual eles serão (re) expostos”, disse.
Segundo o Dr. Eduardo, existe um debate sobre o uso de corticoides junto com a terapia imune. Por isso, de acordo com o médico, adiar o tratamento com a imunoterapia não necessariamente compromete o resultado, e esta possibilidade existe, diferentemente do conceito clássico de quimioterapia.
“A suspensão temporária é indicada para eventos grau dois, mas as endocrinopatias podem ser controladas mesmo com eventos grau três e quatro. A suspensão deve ser feita em definitivo em casos de toxicidade cardiológica, pneumonites, hepatites, síndrome de Guillain Barré e colites. Quando você suspende o tratamento por causa de um evento, você inicia o corticoide. Esse é o padrão em eventos grau dois e três. O evento vai diminuir e você vai ter que reiniciar o tratamento, mas acontece que o evento volta. Então, o tempo de uso de corticoide deve ser prolongado, não pode ser muito curto. É sempre importante avaliar se vale correr o risco, ponderando o quadro da doença no paciente”, explicou.
Fonte: Medscape