Transplante fecal transmite infecção fatal por Escherichia coli resistente

Dois pacientes que receberam transplante de microbiota fecal em ensaios clínicos contraíram Escherichia coli de espectro ampliado produtoras de beta-lactamases (ESBL, do inglês Extended-Spectrum Beta-Lactamase) fazendobacteremia, e um deles morreu, segundo um artigo publicado on-line em 05 de outubro no periódico New England Journal of Medicine.

O transplante de microbiota fecal introduz as fezes de uma pessoa saudável em um paciente com disbiose – quadro clínico decorrente da alteração do microbioma. Mais de 10.000 pacientes fazem transplante de microbiota fecal anualmente nos Estados Unidos para tratamento da infecção por Clostridioides difficile, e mais de 300 ensaios clínicos estão estudando a sua utilização em outros tipos de disbiose.

O primeiro registro de uso do transplante de microbiota fecal data do século IV, na China. O médico Ge Hong usou este procedimento para tratar a diarreia e a intoxicação alimentar. Em diversas épocas e lugares, as fezes foram dadas como “sopa amarela” para seres humanos e animais (principalmente bovinos). Os soldados alemães supostamente infundiram fezes de camelo para tratar a diarreia bacteriana durante a Primeira Guerra Mundial.

Em 2018, a Infectious Diseases Society of America e a Society for Healthcare Epidemiology of America atualizaram as diretrizes de prática clínica de 2010 para incluir o transplante de microbiota fecal como tratamento de nova infecção por C. difficile em adultos. Em 2013, a Food and Drug Administration (FDA) norte-americana concedeu uma licença de uso a critério clínico que permitiu que os médicos façam o transplante de microbiota fecal nos casos recorrentes ou refratários de infecção por C. difficile, sem precisar apresentar o formulário convencional de novo medicamento experimental para o procedimento.

Apareceram relatos de pessoas fazendo transplante de microbiota fecal por conta própria, em casa, muitas vezes com destaque na mídia.

Os ensaios clínicos que levaram à aprovação da FDA não descreveram nenhum evento adverso grave, nem transmissão de infecção. No entanto, quatro relatos de caso notificaram bacteremia por Gram-negativos após transplante de microbiota fecal. Estes casos de bacteremia ocorreram junto com pneumonia associada à ventilação mecânica, doença de Crohn, megacólon tóxico e pneumonia por aspiração.

No novo estudo, o Dr. Zacarias DeFilipp, médico do Massachusetts General Hospital, nos EUA, e colaboradores, utilizaram uma estratégia genômica para relacionar os dois pacientes com bacteremia por E. coli associada ao transplante de microbiota fecalao mesmo doador de fezes.

O transplante de microbiota fecal feito por via oral, em cápsulas, tinha sido preparado e congelado em novembro de 2018. Isso foi antes de janeiro de 2019, quando houve a mudança do estatuto, expandindo o rastreamento dos doadores de fezes para englobar os testes de organismos produtores de ESBL, norovírus e vírus linfotrópicos de células T humanas. A FDA não exigiu a reanálise do material armazenado.

O paciente 1 foi um homem de 69 anos de idade com cirrose hepática decorrente de infecção pelo vírus da hepatite C. Ele tinha participado de um ensaio aberto de transplante de microbiota fecal para encefalopatia hepática, e evoluiu com febre e tosse 17 dias depois de tomar a última das 15 cápsulas durante três semanas. Os sintomas progrediram para pneumonia. Depois da identificação da E. coli os antibióticos do paciente foram trocados para meropeném. O paciente se recuperou e uma amostra de fezes de acompanhamento foi negativa.

O paciente 2 não evoluiu tão bem. Um homem de 73 anos de idade com síndrome mielodisplásica relacionada com o tratamento recebeu transplante de microbiota fecal oral antes e depois de um transplante de células-tronco hematopoiéticas de um doador sem compatibilidade HLA. O objetivo era evitar a doença do enxerto versus o hospedeiro, razão pela qual o paciente também fez profilaxia com cefpodoxima na véspera do transplante.

Os sinais e sintomas infecciosos iniciaram cinco dias depois do transplante. A contagem de neutrófilos do paciente despencou, e ele foi tratado com cefepima. Ele precisou de ventilação mecânica e morreu dois dias depois, de sepse.

Os dois pacientes receberam cápsulas de transplante de microbiota fecal congeladas provenientes do mesmo lote e do mesmo doador, cuja matéria fecal tinha genes semelhantes, mas não idênticos, aos genes das bactérias resistentes aos antibióticos, como as encontradas no sangue dos pacientes. Antes do transplante, as fezes dos pacientes não tinham microrganismos ESBL.

Os pesquisadores sequenciaram inteiramente os genomas, e compararam padrões de marcadores de polimorfismos de um único nucleotídeo da E. coli do sangue dos dois pacientes e das fezes do doador.

Vinte e dois pacientes receberam fezes desse doador. Dentre esses pacientes, seis tinham participado em um dos dois ensaios clínicos e 16 não participaram. Os pesquisadores analisaram a composição das fezes de várias formas.

  1. Amostras de fezes anteriores ao transplante de microbiota fecal dos pacientes que estavam em um dos dois ensaios clínicos dos quais participaram os dois pacientes deste caso não mostraram crescimento de patógenos ESBL.

  2. Amostras de fezes de 12 pacientes foram testadas após o transplante de microbiota fecal. Nas amostras de fezes de cinco desses pacientes houve crescimento de microrganismos ESBL.

  3. Sete pacientes fizeram transplante de microbiota fecal para tratar infecção recorrente ou refratária por C. difficile. Nas amostras de fezes de quatro desses pacientes houve crescimento de bactérias ESBL.

Os pesquisadores indicaram que as fezes introduzidas podem ter baixado a reserva de genes de resistência aos antibióticos nos microbiomas dos receptores, pois as pessoas saudáveis tendem a ter menor quantidade, e as pessoas contaminadas pelo C. difficile tendem a ter maior quantidade.

“Quando o transplante de microbiota fecal é bem-sucedido, a carga metagenômica dos genes de resistência antimicrobiana do receptor mimetiza a do doador (…) o número de testes positivos é, na nossa opinião, inesperadamente elevado, e provavelmente representa a transmissão pelo transplante de microbiota fecal”, concluíram os pesquisadores.

Quando os eventos adversos foram notificados à FDA, o órgão suspendeu os ensaios clínicos, colocou um alerta no seu website e determinou a realização de novo rastreamento das fezes que serão usadas nos ensaios clínicos.

Os dois pacientes tinham alto risco de bacteremia porque suas doenças comprometiam a permeabilidade intestinal, escreveram os pesquisadores. Até mesmo o microbioma do próprio paciente pode disseminar infecção na corrente sanguínea através do revestimento intestinal.

Outra fonte de vulnerabilidade pode ter sido a seleção inadvertida de microrganismos resistentes por meio da profilaxia antimicrobiana logo antes do transplante.

Os pesquisadores também sugerem que os estudos anteriores podem ter subestimado o risco de infecção, pois os métodos convencionais de comparar a resistência aos antimicrobianos (antibiograma ou eletroforese em gel de campo pulsado) podem não ter sido suficientemente sensíveis quanto o sequenciamento genômico para detectar as correspondências exatas entre as fezes do doador e o sangue dos destinatários.

Os pesquisadores concluíram que os médicos e os pacientes devem considerar criteriosamente os riscos e benefícios do transplante de microbiota fecal. “Apesar da sua aparência inócua, seu aspecto desagradável e a possibilidade de fazer em casa, o transplante de microbiota fecal traz o risco de doenças infecciosas graves, que precisa ser levado a sério”, escreveu o Dr. Martin J. Blaser, médico da Rutgers University, nos EUA, no editorial que acompanha o estudo.

Minimizar o risco de infecção do transplante de microbiota fecal implicaria melhor correspondência entre doadores e beneficiários, e melhor definição do produto, em vez de encapsular e a adotar uma estratégia “tamanho único”. As fezes abrigam uma complexa mistura de bactérias, protozoários, fungos, vírus, citocinas e metabólitos. “Os cientistas precisam determinar qual das inúmeras entidades faz bem; os agentes nocivos vão aparecer”, escreveu Dr. Martin.

Na Carta ao Editor publicada na mesma edição do periódico, o Dr. Zain Kassam, Ph.D., médico da Finch Therapeutics, e colaboradores, avaliaram o processo de eliminação dos doadores.

De 2014 até 2018, dos 15.317 candidatos a doador para o OpenBiome, apenas 386 (3%) se qualificaram após passar por quatro estágios eliminatórios do processo. O OpenBiome é um banco de fezes nos EUA.

A primeira etapa desse processo foi uma pré-triagem on-line que excluiu fumantes, pessoas com índice de massa corporal > 30 kg/m2, e pessoas que não pudessem doar regularmente. A segunda etapa foi uma avaliação clínica com 200 itens e entrevista pessoal, feita para excluir pessoas com quadros clínicos associados ao microbioma (gastrointestinais, metabólicas, autoimunes, dermatite alérgica, neurológicos e psiquiátricos). A terceira etapa consistia no rastreamento da cavidade nasal e das fezes, com a avaliação da existência de microrganismos resistentes aos antimicrobianos, e a quarta etapa foi a das sorologias.

Os autores concluíram que: “Essa experiência destaca a dificuldade de rastrear e encontrar doadores saudáveis.”

Fonte: Medscape

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