ODYSSEY Outcomes: pacientes de alto risco são os que mais se beneficiam dos inibidores da PCSK9

Entre os participantes do estudo ODYSSEY Outcomes , os que tinham doença polivascular ou história de cirurgia de revascularização miocárdica apresentaram maior risco de eventos adversos e obtiveram mais benefícios com o tratamento com o inibidor da PCSK9 alirocumabe.

Esses achados são provenientes de duas análises secundárias pré-especificadas publicadas on-line em 26 de agosto no periódico Journal of the American College of Cardiology.

“Qualquer análise de subgrupos, inclusive a nossa análise pré-especificada, precisa ser vista com um pé atrás, porque o estudo, naturalmente, não teve um poder projetado para constatar estas diferenças no subgrupo, mas me parece que os resultados realmente têm estofo para afirmar que, para os pacientes de alto risco, aqueles com história de cirurgia de revascularização miocárdica e doença polivascular, por exemplo, devemos adotar a conduta mais agressiva possível, não apenas em termos de redução da LDL, mas em todos os aspectos da conduta”, disse em uma entrevista o Dr. Shaun G. Goodman, médico do St. Michael’s Hospital na University of Toronto.

O ensaio clínico ODYSSEY Outcomes recrutou 18.924 pacientes com episódio recente de síndrome coronariana aguda e alteração dos níveis séricos de lipídios descompensados, mesmo com uso de altas doses de estatinas. O alirocumabe reduziu o desfecho primário de evento cardíaco grave – composto de morte por doença coronariana, infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral isquêmico (AVC) fatal ou não fatal e angina instável com indicação de hospitalização – de 11,1% para o placebo para 9,5% para alirocumabe (razão de risco ou hazard ratio, HR, de 0,85; P < 0,001).

Subanálise da doença polivascular

Na primeira subanálise, feita por Dr. J. Wouter Jukema, Ph.D., médico do Leids Universitair Medisch Centrum, na Holanda, e colaboradores, os pesquisadores quiseram compreender não apenas o efeito do tratamento com alirocumabe nos pacientes com doença polivascular, como também a forma pela qual a própria doença vascular mais grave pode influenciar os riscos de eventos cardíacos graves e morte.

Para isso, os pesquisadores agruparam os resultados dos participantes do ODYSSEY Outcomes de acordo com o número de leitos vasculares comprometidos. De 18.924 pacientes, 17.370 tinham doença arterial coronariana isolada (doença monovascular),1.405 tinham doença vascular em dois territórios (doença arterial coronariana e doença vascular periférica ou doença cerebrovascular) e 149 tinham doença vascular em três territórios (doença coronariana, arterial periférica e cerebrovascular).

No grupo do placebo, a incidência de doença cardíaca grave – usada como indicador de como a gravidade da doença repercute no risco, independentemente do tratamento – entre os pacientes com doença em um, dois ou três leitos vasculares foi de 10,0%, 22,2% e 39,7%, respectivamente. As reduções correspondentes do risco absoluto com o alirocumabe foram de 1,4%, 1,9% e 13,0%, respectivamente (P = 0,0006 para a interação).

Da mesma forma, para morte por qualquer causa, teve o gradiente de risco absoluto visto no grupo do placebo e redução do gradiente do risco absoluto com o alirocumabe: ocorreu morte por qualquer causa em 3,5%, 10,0% e 21,8% dos participantes com doença em um, dois ou três leitos vasculares, respectivamente.

O alirocumabe reduziu a morte por todas as causas, em termos absolutos em 0,4%, 1,3% e 16,2%, respectivamente (= 0,002 para a interação).

“Nos pacientes com história de síndrome coronariana aguda recente e dislipidemia apesar do tratamento com altas doses de estatinas, a doença polivascular está associada a alto risco de eventos cardíacos graves e de morte”, escreveram os autores. “A grande redução absoluta desses riscos com o alirocumabe são um potencial benefício para esses pacientes”, acrescentaram.

Subanálise da cirurgia de revascularização miocárdica

Em uma segunda subanálise, Dr. Shaun e colaboradores dividiram os participantes de acordo com a história de cirurgia de revascularização miocárdica, subgrupo de pacientes sabidamente com risco particularmente elevado de recidiva de eventos ou de morte.

No ODYSSEY Outcomes, 16.896 pacientes recrutados não tinham história de cirurgia de revascularização miocárdica, enquanto 1.025 tinham feito uma primeira revascularização do miocárdio após a síndrome coronariana aguda da triagem do estudo, mas antes da randomização, e outros 1.003 fizeram cirurgia de revascularização miocárdica antes da triagem por síndrome coronariana aguda. O alirocumabe reduziu os eventos cardíacos graves em 15% na população geral tratada (HR = 0,85), com benefícios sistemáticos em todas as categorias de cirurgia de revascularização miocárdica (HR = 0,86, IC de 95%, de 0,85 e 0,77 para ausência de revascularização, primeira revascularização e história de revascularização, respectivamente).

No entanto, a redução do risco absoluto de desfecho cardíaco grave entre os pacientes com história de revascularização miocárdica foi de 6,4%, em comparação a 1,3% na ausência de revascularização e 0,9% na primeira revascularização (P = 0,0007 para a interação).

Em uma entrevista, o Dr. Shaun explicou que este é um achado relativamente comum, no qual as razões de risco são semelhantes para os subgrupos de risco mais alto e mais baixo em um ensaio clínico, porém, o benefício absoluto é maior nos subgrupos de maior risco “dado que esses pacientes têm um risco tão elevado e maior ocorrência de eventos, quando você aplica cerca de 15% a 20% de redução do risco relativo ao subgrupo de maior risco, a redução do risco absoluto torna-se muito mais marcante”.

O número necessário para tratar durante 2,8 anos para evitar um evento cardíaco grave foi de 16 para pacientes com história de cirurgia de revascularização miocárdica, em comparação com 111 para os pacientes com uma primeira revascularização do miocárdio e 77 para os participantes sem história de revascularização.

Um achado semelhante foi observado na morte por todas as causas, com uma razão de risco global do alirocumabe de 0,85, e razões de risco semelhantes nas três categorias de cirurgia de revascularização miocárdica (0,88, 0,85 e 0,67, respectivamente). Porém, mais uma vez foi observada maior redução do risco absoluto entre os participantes com história de cirurgia de revascularização miocárdica (3,6%), em comparação com ausência de revascularização e primeira revascularização (0,4% e 0,5%, respectivamente; P = 0,03 para a interação).

Os achados foram praticamente os mesmos para os outros desfechos secundários – especificamente morte por doença coronariana, infarto agudo do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral isquêmico e morte de origem cardiovascular – com reduções do risco absoluto numericamente maiores entre os pacientes com história de revascularização do miocárdio em comparação com ausência de revascularização ou revascularização recente.

“Em muitos aspectos, a história de revascularização miocárdica pode ser um marcador alternativo de cronicidade e gravidade da aterosclerose coronariana sistêmica, limitar as opções de nova revascularização coronariana percutânea ou cirúrgica ou de redução da função ventricular esquerda, tudo isso podendo modificar o prognóstico”, escreveram os autores do estudo.

Dr. Shaun e colaboradores indicam que a redução da mortalidade com alirocumabe é considerada “nominal”, dada a sua posição no final de uma longa lista de desfechos considerados na análise hierárquica, alguns dos quais não diminuíram significativamente com o alirocumabe.

Dr. Jacques Genest, médico do Centre universitaire de santé McGill, no Canadá, que não participou do estudo, escreveu um editorial para o periódico JACC tendo como coautores o Dr. Alexandre M. Belanger também médico do McGill e o Dr. Mandeep S. Sidhu, médico do Albany Medical College, nos Estados Unidos.

Em relação à confirmação de que o pós-operatório da cirurgia de revascularização miocárdica dos pacientes com doença polivascular é de uma “população de risco extremamente alto”, e algumas outras indicações de estudos de que estes pacientes de maior risco de algum modo realmente pareceram ser menos bem tratados do que os seus homólogos de baixo risco, Dr. Jacques e colaboradores disseram em seus comentários: “Uma primeira parada sensata na estratégia de atendimento do paciente é que os médicos sejam menos complacentes e adotem com entusiasmo as diretrizes de prevenção secundária após a revascularização do miocárdio e para os pacientes com doença polivascular”, escreveram os editorialistas.

Outra sugestão que fizeram foi que esses achados reforçam o papel dos inibidores da PCSK9 no tratamento dos pacientes com síndrome coronariana aguda, especialmente para os que apresentam mais risco”.

Estes novos dados vêm no rastro de uma intrigante análise retrospectiva publicada em julho, mostrando maior risco de eventos cardiovasculares entre os pacientes que não tomaram seus PCSK9 prescritos, pelo fato de o medicamento não ter sido coberto pelo seu seguro ou pelos medicamentos não terem sido dispensados.

ODYSSEY Outcomes , cujos achados primários foram apresentados na American College of Cardiology 2018 Annual Scientific Session, foi a segunda tentativa de demonstrar a redução de eventos cardíacos graves pelo uso de um inibidor da PCSK9. Seguiu os passos do ensaio clínico FOURIER testando o evolocumabe, cujos resultados foram apresentados pela primeira vez no ACC Meeting 2017 e posteriormente publicados no periódico New England Journal of Medicine.

Fonte: Medscape

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