Mudança “realmente incrível” no prognóstico do melanoma

Em 2005, quando o Dr. Philip Friedlander, Ph.D., terminou seu fellowship em medicina, os primeiros ensaios clínicos com inibidores de checkpoint imunológico ainda eram incipientes, e ele estava muito interessado em imunoterapia.

“Eu estava em uma sala com alguns colegas e comentei que pretendia focar em melanoma“, disse o Dr. Philip.

“Então um dos meus amigos disse algo como: ‘Ah, então você vai fazer cuidados paliativos’, o que, naquela época, era uma avaliação bastante precisa”, comentou.

Hoje em dia, o Dr. Phillip é diretor do Melanoma Medical Oncology Program do The Tisch Cancer Institute no Mount Sinai, nos Estados Unidos, e o prognóstico dos pacientes com melanoma avançado melhorou tanto nas duas últimas décadas que o tratamento deste tipo de câncer pode ser considerado um dos maiores exemplos de sucesso da medicina.

No passado, o diagnóstico de melanoma metastático era praticamente uma sentença de morte, com uma média de sobrevida de menos de um ano. Agora, os pacientes vivem por anos, alguns por mais de 10 anos.

Os médicos têm falado sobre “cura funcional” com os pacientes que respondem à terapia.

Uma clara mudança é que as “nossas clínicas ficaram muito cheias”, disse o Dr. Paul B. Chapman, oncologista do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, nos EUA, que atende pacientes com melanoma desde 1980.

“Nossos pacientes estão vivendo mais, e agora os acompanhamos durante anos, algo que não acontecia antes”, disse ele.

As mudanças vieram após uma combinação de fatores. “Um deles foi a evolução do conhecimento sobre o sistema imunológico e a biologia molecular do melanoma, e também sobre o perfil mutacional”, explicou o Dr. Philip.

“O segundo foi a indústria ter adquirido capacidade de produzir medicamentos que têm como alvo componentes do sistema imunológico e proteínas com mutações”.

Isso abriu uma série de possibilidades terapêuticas para o melanoma, como a imunoterapia com inibidores de checkpoint como ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe, entre outras, além das terapias direcionadas para as mutações BRAF e MEK, como o vemurafenibe, dabrafenibe e muitas outras.

O surgimento dessas novas terapias levou a alguns avanços “incríveis” no campo do melanoma nos últimos 15 anos, disse o Dr. Jeffrey M. Farma, médico e um dos diretores do Melanoma and Skin Cancer Program no Fox Chase Cancer Center, nos EUA.

“Historicamente, nós jamais consideramos que pacientes com melanoma avançado estivessem de fato curados. Mas estamos vendo pacientes com doença metastática que tiveram respostas excepcionais, e que estão há mais de cinco anos sem evidência de doença”, continuou ele.

“Isso ainda me surpreende na prática clínica”, disse ele. “Nós precisamos estabelecer, por meio de pesquisas, como melhorar essas respostas fortes e duradouras”.

Para ilustrar o possível impacto dessas terapias em pacientes com boa resposta, o Dr. Jeffrey contou que mostra a tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET, sigla do inglês, Positron Emission Tomography) de uma paciente para todos os seus novos alunos de graduação, residentes e fellows. A imagem do exame revela inúmeras metástases nos tecidos moles, linfonodos, fígado, abdome e pulmões.

“Depois do exame, essa paciente recebeu inibidores de PD (do inglês, programmed death) e, em seis meses, quase todas as lesões haviam desaparecido”, disse o Dr. Jeffrey ao Medscape.

“Eu acabei removendo alguns linfonodos, que apresentavam melanoma morto, e felizmente, a paciente está indo muito bem, sem evidências de doença, vivendo a própria vida sem necessidade de tratamento. É realmente incrível!”

Reduzindo mortes prematuras

O relatório mais recente da American Cancer Society (ACS) sobre o câncer destaca o progresso espetacular na redução de mortes prematuras devido ao melanoma. De 2012 a 2016, que são os dados mais recentes disponíveis, o declínio médio na mortalidade foi de cerca de 5%. O maior destaque foi a queda mais acentuada entre norte-americanos negros, de cerca de 9%.

“É uma mudança impressionante em uma doença muito grave para a qual realmente não tínhamos tratamentos efetivos”, disse o Dr. J. Leonard Lichtenfeld, vice-diretor médico do escritório nacional da ACS.

No entanto, ele enfatizou que ainda existem muitos pacientes com melanoma avançado que não respondem aos tratamentos.

Há pouco tempo não havia muito o que fazer

O Dr. Paul se lembra de uma época, ainda muito recente, em que a medicina tinha pouco a oferecer a esses pacientes. Ele se lembra de ouvir colegas dizendo que “o melanoma é o culpado pela má fama do câncer”.

No entanto, o Dr. Paul lembrou que o melanoma não era realmente muito pior do que outros tumores durante esse período – muitos outros tipos de tumor também tinham poucas opções terapêuticas.

“Mas, ainda assim, o prognóstico era muito ruim”, disse ele.

“Naquela época, tínhamos poucos tratamentos para melanoma, e às vezes eles funcionavam, mas frequentemente não”, disse ele. “De vez em quando, um paciente apresentava um benefício claro e ocasionalmente algum se curava, mas era raro”.

Até 2011, havia apenas duas terapias aprovadas para melanoma metastático: quimioterapia + dacarbazina ou imunoterapia com altas doses de interleucina 2 (HD IL-2), e nenhuma delas era muito efetiva em prolongar a vida, explicou.

A quimioterapia já foi o tratamento de escolha, mas agora costuma ser usada como terceira linha, explicou o Dr. Paul. “Simplesmente, não é mais usada com frequência, e os médicos mais jovens sequer sabem as doses.”

A dacarbazina foi o primeiro medicamento sistêmico aprovado para melanoma metastático em 1975, mas também foi o último quimioterápico a receber aprovação para essa indicação.

“A dacarbazina tinha uma taxa de resposta de 5% a 20% e nenhum benefício geral de sobrevida”, disse o Dr. Philip. “Estudos subsequentes de quimioterapia combinada também não mostraram nenhum benefício de sobrevida, e isso foi muito decepcionante.”

A HD IL-2 foi aprovada em 1998 para tratar o melanoma metastático, e tinha uma taxa de resposta de cerca de 16% e uma taxa de resposta duradoura de cerca de 5%, explicou o Dr. Philip.

“Isso foi em um grupo muito seleto de pacientes, que podiam resistir aos efeitos colaterais cardiopulmonares e outras toxicidades, mas ela mostrou o papel do sistema imunológico no combate ao melanoma.”

Havia também a imunoterapia com interferon alfa-2b, aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) em 1995 para tratamento adjuvante, após excisão, em pacientes que estavam livres da doença, mas continuavam com alto risco de recidiva.

“Costumávamos administrar interferon adjuvante na esperança de diminuir a chance de recidiva”, comentou o Dr. Jeffrey. Mas o medicamento não aumentou a sobrevida global, e a toxicidade importante limitou o seu uso.

“O tratamento consistia em um ano de terapia, inicialmente com uma infusão no hospital durante o primeiro mês, e depois injeções três vezes por semana durante 11 meses”, explicou. “A maioria dos pacientes não terminou a terapia devido à toxicidade. Os pacientes sentiam sintomas de gripe, dores musculares, fadiga e desidratação.”

Alvos e imunoterapia

Dois avanços, ocorrendo de forma independente, essencialmente mudaram a história do tratamento do melanoma avançado.

O primeiro foi o Projeto Genoma Humano, que mapeou e aprimorou o entendimento dos genes humanos e estabeleceu as bases para decifrar a patogênese do câncer. A descoberta de alterações genéticas e epigenéticas dos tumores permitiu o desenvolvimento de terapias-alvo, bem como testes diagnósticos que identificam os pacientes com maior probabilidade de benefício.

As mutações no BRAF foram descritas inicialmente em 2002, sendo a V600E a mutação mais comum. “Aprendemos que as mutações BRAF são recorrentes em muitos tipos de câncer, mas elas realmente se destacavam no melanoma”, disse o Dr. Paul. “Elas são vistas em cerca de metade de todos os pacientes.”

Os pesquisadores começaram a analisar pequenas moléculas que inibiam o BRAF, abrindo caminho para novas terapias alvo. O resultado foi o vemurafenibe, que foi aprovado pela FDA em 2011 para pacientes com melanoma irressecável ou metastático com a mutação BRAF-V600E. Dois anos depois, o dabrafenibe também recebeu aprovação regulatória com a mesma indicação.

Outras aprovações para terapia alvo vieram em seguida, como os inibidores de MEK e combinações de diferentes medicamentos nesses dois grupos.

O outro avanço foi a imunoterapia.

Isso foi, de fato, o que atraiu o Dr. Paul. “Havia um interesse realmente grande, e é por isso que fui atraído para melanoma, pois era a única área em que a imunoterapia estava realmente sendo pesquisada”, afirmou.

“Os especialistas em melanoma foram os únicos que realmente a estudaram, e havia uma impressão de que o melanoma poderia ser mais responsivo à imunoterapia.”

Ele lembrou que nos “momento iniciais”, muito pouca resposta foi observada. “Havia um sinal fraco de que o interferon funcionava algumas vezes, e alguns dados mostrando que a interleucina 2 funcionava em outros pacientes.”

O surgimento de medicamentos inibidores do ponto de verificação foi muito importante na imunoterapia contra o câncer, mas o Dr. Paul lembrou que o trabalho experimental inicial não foi tão provocativo.

“Verdade seja dita, quando esses medicamentos foram testados em camundongos, os resultados não foram exatamente surpreendentes, e foi o mesmo efeito de outros medicamentos que não funcionaram na prática clínica”, disse ele. “Mas mostraram um sinal suficiente com o anticorpo CTLA-4, que valia a pena fazer testes em humanos. Isso mais tarde levou ao anticorpo anti-PD-1, que era ainda mais ativo.”

A virada ocorreu em 2010, quando os resultados relatados na reunião anual da American Society of Clinical Oncology (ASCO) demonstraram pela primeira vez uma melhora na sobrevida global nesses pacientes em um estudo controlado randomizado de fase 3.

Estes primeiros resultados foram de um estudo em que pacientes com melanoma metastático que receberam ipilimumabe e uma vacina peptídica tiveram uma sobrevida média de 10 meses em comparação com 6,4 meses dos pacientes que receberam apenas a vacina. O ipilimumabe também mostrou, em comparação com a vacina peptídica, quase o dobro das taxas de sobrevida aos 12 meses (46% vs. 25%) e 24 meses (24% vs. 14%).

O ipilimumabe, que tem como alvo o CTLA-4, tornou-se o primeiro inibidor de ponto de verificação a receber aprovação para o tratamento de melanoma.

“Dez anos depois desse estudo, há um subconjunto de pacientes que estão vivos e bem, após aquelas quatro doses iniciais administradas há uma década”, destacou o Dr. Philip.

Os dados mostrando que alguns pacientes com melanoma metastático tratados com ipilimumabe ainda estavam vivos 10 anos depois vieram à tona em 2013, a partir de uma grande análise em pool de quase 5.000 pacientes. Eles mostraram que 21% a 22% dos pacientes estavam vivos após três anos, e um platô da curva de sobrevida geral. Além disso, 17% ainda estavam vivos após sete anos, sem mortes depois disso, e o acompanhamento mais longo no banco de dados foi de nove anos e nove meses.

Logo após o ipilimumabe, surgiram novos medicamentos com ação em outro ponto na mesma via imunológica – esses medicamentos bloqueavam a morte celular programada (PD), como o pembrolizumabe e o nivolumabe. Eles mostraram taxas de resposta mais altas, e taxas mais baixas de eventos adversos graves em comparação com o ipilimumabe, bem como melhores taxas de sobrevida livre de progressão e de sobrevida global.

Outro desenvolvimento foi a combinação dos dois mecanismos de ação diferentes da imunoterapia, e a combinação ipilimumabe e nivolumabe mostrou melhores resultados do que qualquer um dos medicamentos isoladamente.

Os resultados do ensaio CheckMate 067 relatados recentemente mostraram a superioridade da terapia combinada versus a monoterapia. As taxas de sobrevida global em cinco anos foram de 52% para a combinação de nivolumabe e ipilimumabe, em comparação com 44% para nivolumabe e 26% para ipilimumabe quando administrados isoladamente.

A sobrevida livre de progressão aos cinco anos foi similar aos dados gerais de sobrevida, mostrando um benefício claro para a combinação (36%) vs. 29% para o nivolumabe apenas e 8% para o ipilimumabe apenas.

“Como o ipilimumabe e os inibidores de PD-1 funcionam em partes diferentes do sistema imunológico, surgiu a ideia de combinar os dois”, disse o Dr. Philip. “Agora estamos vendo respostas de 60% com a combinação de ipilimumabe e nivolumabe – mas, como esperado, também há mais toxicidade mediada pelo sistema imune.”

Nenhuma das terapias combinadas foi comparada uma com a outra; portanto, ainda não se sabe qual é a melhor. “Da mesma forma, as combinações de inibidores de BRAF/MEK não foram comparadas de maneira aleatória com imunoterapia para ver qual é a melhor terapia inicial”, acrescentou o Dr. Philip. “Ainda há muito que não sabemos.”

A palavra que começa com C

A cada aprovação de medicamento as taxas de sobrevida aumentam mais, mas isso quer dizer que os pacientes estão curados?

O Dr. Paul acredita que os pacientes podem ser curados. “De nossa própria grande série, que é uma das maiores e mais antigas, cerca de 75% dos pacientes com resposta completa permaneceram em remissão após três anos sem tratamento”, disse ele. “Quero acreditar que curamos alguns.”

Os pacientes continuarão sendo acompanhados “pelo tempo que desejarem”, acrescentou.

Em um comentário em vídeo para o Medscape feito em 2018, o Dr. Jeffrey Weber, oncologista do Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center da New York University Langone Health, nos EUA, também mencionou a palavra que começa com C durante a discussão dos resultados do ensaio KEYNOTE-001 original com o pembrolizumabe para pacientes com melanoma metastático em estágio IV. Ele ressaltou que 16% dos pacientes (de um total de 655) tiveram resposta completa aos dois anos.

“Minha previsão pessoal é que muitos dos tiveram resposta completa aos dois anos, que chegaram lá, provavelmente estarão curados do melanoma”, comentou o Dr. Jeffrey.

“Na era da imunoterapia, agora podemos começar a falar de cura para pacientes com melanoma”, concluiu.

Outra especialista na área também usou a palavra que começa com C. A Dra. Suzanne L. Topalian, médica, diretora associada do Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy na Johns Hopkins Medicine, nos EUA, publicou recentemente dados de sobrevida em longo prazo de alguns dos ensaios clínicos iniciais com nivolumabe. Os resultados mostraram uma “cauda longa” de sobrevida global, com um achatamento após três anos. A sobrevida global em cinco anos alcançou 34% nos pacientes com melanoma, 28% naqueles com carcinoma de células renais (CCR) e 16% em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP).

Embora falar de cura possa ser prematuro, esses resultados, juntamente com outros, mostram que “alguns pacientes podem viver por anos e podemos considerar isso ao menos como uma cura funcional”, ela comentou em uma reportagem do Medscape em agosto.

O conceito de “cura funcional” foi usado no HIV para descrever um paciente com viremia indetectável, sem progressão da doença, sem perda de CD4 e sem possibilidade de transmissão do HIV, mesmo que o próprio vírus não tenha sido completamente eliminado do corpo.

No câncer, esse mesmo conceito foi sugerido há mais de duas décadas (Journal of Clinical Oncology.1995;13:801-807), e dados os novos tratamentos para melanoma e os novos insights sobre a doença, o controle farmacológico do câncer pode resultar em um desfecho igualmente aceitável para os pacientes.

Hesitação em discutir cura

No entanto, os oncologistas tradicionalmente evitam falar em cura, disse o Dr. J. Leonard ao Medscape.

“Assim como muitos outros médicos da minha geração, cresci com a ideia de que a cura é uma meta que todos aspiram, mas também sabemos que muitos tipos de câncer podem permanecer latentes por anos ou décadas, antes de aparecerem novamente”, acrescentou.

“Isso é verdade, por exemplo, para o câncer de mama, onde as pacientes podem recidivar 10 a 15 anos após o primeiro diagnóstico”, disse ele. “Por isso, há uma relutância entre muitos oncologistas em dizer que os pacientes possam estar curados.”

Como outro exemplo, ele mencionou a doença de Hodgkin, que agora é tratada com quimioterapia e radiação, e muitos pacientes têm uma longa sobrevida. No entanto, uma análise, da qual ele participou, mostrou que “mesmo com a sobrevida em longo prazo – e apesar de os pacientes terem sobrevivido 10 a 15 anos com os tratamentos mais recentes – eles ainda tinham vestígios da doença no corpo”, explicou.

“Descobrimos que aqueles que morriam acidentalmente ainda tinham vestígios de linfoma de Hodgkin no corpo, mesmo que não houvesse nada que pudesse ser detectado clinicamente, pelo menos com a tecnologia que tínhamos na época.”

Outra questão é a qualidade de vida, e isso precisa ser alcançado junto com a cura, comentou o Dr. J. Leonard.

Foram observados sucessos com leucemias na infância e outros tipos de câncer, onde as taxas de sobrevida agora são muito altas, mas essas crianças crescem com as consequências dos eventos adversos da terapia. “Só porque alguém consegue sobreviver não significa que ela vá viver bem, e isso é algo que precisamos entender e abordar”, disse o Dr. J. Leonard.

O potencial de curar pacientes está aqui hoje, mas para conseguir isso, “precisamos prestar atenção à qualidade dos cuidados, ao acesso, e ao apoio necessário”, acrescentou.

“Gostaria de ver todos curados, mas até chegarmos a esse ponto, gostaria que todos recebessem o melhor atendimento possível – e não enfrentassem barreiras”, concluiu.

O Dr. Jeffrey M. Farma informou não ter conflitos de interesses relevantes. O Dr. Paul B. Chapman informou ter vínculos financeiros com Rgenix, Bristol-Myers Squibb, Genentech, Takeda, Cell Medica, Merck, Immunocore e Pfizer. Dr. J. Leonard Lichtenfeld é um dos presidentes do National Council on Skin Cancer Preventionsem retorno financeiro. O Dr. Philip Friedlander informou ter vínculos financeiros com Regeneron, Array, Aspyrian, Incyte, Clovis, Allergan e Marrimack. A Dra. Suzanne L.Topalian informou ter recebido financiamento de múltiplas fontes.

Fonte: Medscape

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