Exposição pré-natal ao flúor e QI: existe alguma relação?

A ingestão de flúor pelas gestantes foi associada a uma redução do quociente de inteligência (QI) das crianças dos três aos cinco anos de idade em um estudo observacional publicado on-line em 19 de agosto no periódico JAMA Pediatrics.

Vários especialistas que não participaram do estudo atestaram a qualidade da metodologia e da análise estatística – contendo análises de sensibilidade e controladas por uma infinidade de possíveis variáveis de confusão – porém, os críticos e outros especialistas ainda identificam limitações importantes que demandam cautela na forma como esses resultados serão interpretados até que outras pesquisas reproduzam as suas descobertas.

“Dada a existência de poucas evidências corroborando ou refutando a segurança do flúor, nós realmente não sabíamos o que esperar da população canadense, portanto, deixamos os dados contarem a história”, disse ao Medscape a primeira autora, Dra. Christine Till, Ph.D., professora associada de psicologia na Universidade de York, no Canadá.

“Estamos bem preocupados com o tamanho do efeito que estamos vendo”, disse a pesquisadora, reconhecendo que a pesquisa neste campo está em seus estágios preliminares. “Em termos de o que fazer a partir daqui, isso depende dos gestores, políticos e cientistas da saúde pública, que devem ponderar os riscos e os benefícios da fluoração, e nossa esperança é que os nossos resultados, junto com os resultados de outros estudos recentes, ajudem a embasar essa decisão.”

Para o estudo prospectivo, Dra. Christine e colaboradores coletaram amostras trimestrais de urina materna para dosar a concentração de flúor, bem como dados sobre a ingestão materna de água da torneira, bebidas como chá e café, uma vez no primeiro trimestre e uma vez no terceiro trimestre gestacional. A equipe avaliou 601 mulheres que deram à luz entre 2008 e 2012 em seis cidades do Canadá: Vancouver, Halifax, Hamilton, Kingston, Montreal e Toronto. O QI de seus filhos foi testado pela Wechsler Primary and Preschool Scale of Intelligence-III entre os três e quatro anos de idade.

Dos 512 pares de mãe-bebê com exposição urinária e dados covariados das amostras dos três trimestres, a mediana da concentração urinária foi de 0,41 mg/L e, como esperado, foi maior entre os 40% das mulheres que moravam em cidades com água fluorada (0,69 mg/L) do que entre as mulheres em cidades sem água fluorada (0,40 mg/L).

Para estas crianças, os pesquisadores descobriram cada 1 mg/L adicional de flúor urinário materno foi associado à redução de 4,49 pontos de QI entre os meninos (P = 0,02), mas não houve associação significativa entre as meninas. (Na verdade, os dados mostram um ligeiro aumento não significativo do QI das meninas com o aumento da exposição ao flúor).

No entanto, os dados informados pelas próprias participantes sobre o consumo de água não revelaram diferença entre os sexos. Das 400 mulheres com dados completos informados pelas próprias participantes sobre ingestão de água – excetuando-se as que não bebiam água da torneira ou viviam fora das regiões de fluoração da água – cada 1 mg de aumento da ingestão diária de flúor foi associado a uma diminuição de 3,66 da pontuação do QI entre meninos e meninas (= 0,04). A mediana estimada da ingestão diária global dessas mulheres foi de 0,39 mg; de 0,93 mg nas regiões com água fluorada e de 0,30 mg nas regiões com água não fluorada.

Especialistas destacam o rigor do estudo e suas advertências

A Dra. Christine disse que a equipe de pesquisa fez “todo o possível” para levar em consideração as limitações dos estudos observacionais, fazendo a análise de mais de 30 covariáveis e rodando várias análises de sensibilidade. As análises de sensibilidade, por exemplo, não mostraram nenhuma modificação do resultado após a consideração de outros contaminantes neurotóxicos e da creatinina (biomarcador de tabagismo).

As covariáveis foram: sexo do bebê, idade gestacional e idade no momento da realização do teste; exposição passiva à fumaça de cigarro; qualidade do ambiente da casa da criança; cidade; renda familiar; e, idade, escolaridade, situação laboral, tabagismo, raça e/ou etnia paternos. Os fatores maternos foram os associados ao metabolismo do flúor, bem como idade, paridade, raça e/ou etnia (branca ou não branca), escolaridade, tabagismo, índice de massa corporal (IMC) anterior à gestação, estado civil, país de nascimento, tabagismo, consumo de bebidas alcoólicas, gestação, duração do aleitamento materno e doenças crônicas durante a gestação, como diabetes gestacional e hipertensão gravídica.

O Dr. Francis Perry Wilson, médico, professor associado de medicina e diretor interino do Yale University School of Medicine’s Program of Applied Translational Research, nos Estados Unidos, disse ao Medscape que a análise bioestatística parece sólida. No entanto, ainda restam outras limitações, como os fatores de confusão não medidos, por exemplo, o QI materno, inclusive a utilização da concentração urinária em vez da concentração sérica, sendo esta última mais precisa para avaliar potencial exposição fetal, disse o Dr. Francis.

“No fim das contas, trata-se de um interessante estudo observacional que agrega dados importantes à literatura existente neste espaço, examinando a extremidade inferior da exposição ao flúor”, disse o Dr. Francis, que está redigindo um comentário à parte sobre o estudo para o Medscape. Estudos anteriores avaliaram principalmente populações com alta exposição ao flúor, disse Dr. Francis, “mas o discreto efeito global isolado só para meninos e a existência de fatores de confusão não mensuráveis significam que devemos ser bastante cautelosos em tirar conclusões”.

Mas, o Dr. Scott Tomar, Ph.D., dentista e professor de saúde pública dental do University of Florida College of Medicine, nos EUA, foi mais cético sobre os achados. O Dr. Scott, que é consultor da Food and Drug Administration (FDA) norte-americana e da American Dental Association, questionou por que a única associação observada na análise da concentração urinária foi nos meninos e o quanto os dados corroboram essas conclusões, levando em conta que a maioria das participantes consumiram < 1 mg/L de flúor por dia.

“Eu realmente não acredito que isso deva ter nenhum efeito sobre a política de recomendar a fluoração da água de consumo nos Estados Unidos ou no Canadá”, disse Dr. Scott ao Medscape. “Não há nada que remotamente se assemelhe a uma relação linear no intervalo no qual a esmagadora maioria dos participantes se encontra.”

Os autores não fizeram recomendações relacionadas com a fluoração da água, mas sugeriram que as mulheres devem reduzir sua ingestão de flúor durante a gestação. Ainda assim, o Dr. Scott disse não ver nenhuma “associação real entre a exposição ao flúor nas concentrações normalmente encontradas com a fluoração da água e o QI” no estudo.

“Se esse efeito fosse real”, continuou, “teríamos visto uma queda generalizada do QI a partir da década de 40 do século passado até o início do século XXI nos Estados Unidos, dado que a exposição à água fluorada aumentou de cerca de 10% da população para cerca de 80%. Nós vimos exatamente o contrário”.

Dr. Scott também ressaltou que outras diferenças nas cidades podem responder pelas diferenças do QI – embora os autores tenham incluído a cidade como covariável – e insinuou que a análise de regressão dependeu demais de fatores marginais com maiores níveis de exposição ao flúor. A Dra. Christine, no entanto, disse que os pesquisadores não encontraram efeitos de diferença no modelo quando os fatores marginais foram excluídos da análise.

Outros especialistas elogiaram a metodologia do estudo.

“Eu acho que este é um dos estudos mais rigorosos publicados em todo este campo, porque os pesquisadores estão usando marcadores biológicos”, o que representa uma melhora substancial em relação aos últimos estudos epidemiológicos que utilizaram apenas dados geográficos ou outros indicadores para determinar os níveis de exposição ao flúor, disse o Dr. Howard Hu, médico e professor associado de ciências de saúde ambiental e ocupacional da University of Washington, nos EUA. O Dr. Howard foi coautor, junto com alguns autores do estudo em tela, do único estudo já feito com um biomarcador em gestantes, também dosando a concentração urinária, na Cidade do México. Dr. Howard disse que “a concentração urinária tende a ser mais estável do que a concentração sérica”.

“Seria difícil criticar este estudo como sendo sujeito a vieses ou fatores de confusão. As análises de sensibilidade reforçaram a capacidade de concluir que as relações encontradas foram muito fortes”, disse o Dr. Howard. No entanto, o médico se absteve de fazer qualquer recomendação baseada nas conclusões do estudo. “Meu compromisso é o de fazer a ciência. O que eu posso dizer é que este estudo é muito rigoroso, mas vou deixar as determinações das condutas para os responsáveis.”

No editorial que acompanha o estudo, o Dr. David C. Bellinger, Ph.D., professor de neurologia e psicologia na Harvard Medical School, nos EUA, indica que estudos anteriores associando o flúor à diminuição da cognição – na maioria das vezes estudos ecológicos – “geralmente foram limitados pela sua má qualidade”. O editorialista observa que os autores do estudo em tela “levaram em conta inúmeras possíveis ameaças à validade das conclusões”, aparentemente resultando em conclusões robustas.

“A hipótese de que o flúor é um agente tóxico para o desenvolvimento neurológico deve agora ser considerada com seriedade”, escreveu o Dr. David, lembrando quanto tempo os pesquisadores levaram para concluir que não existe nenhum limiar de exposição segura ao chumbo, por mais baixo que seja. “A pesquisa sobre o flúor como potencial agente tóxico para o desenvolvimento neurológico ainda está no estágio inicial, e ainda não foi gerada nenhuma grande quantidade de evidências de estudos epidemiológicos de alta qualidade.”

Contudo, o Dr. David também observou as muitas questões que o estudo levanta, como: replicabilidade e generalização, possíveis efeitos em outros domínios do desenvolvimento neurológico, janelas mais críticas de exposição e risco de exposição pós-natal.

Ainda restam questões sobre a diferença entre os sexos e o tamanho do efeito

Vários especialistas questionaram como os meninos exibiriam um efeito enquanto as meninas apresentariam quase o efeito oposto na análise urinária, e por que não houve diferença entre os sexos na análise da ingestão informada pelas participantes. Em relação à primeira questão, a Dra. Christine lembrou que a literatura sobre a toxicidade para o desenvolvimento neurológico já mostra que os homens tendem a ser mais sensíveis às exposições, inclusive ao chumbo e aos disruptores endócrinos.

Mesmo se os resultados forem considerados verdadeiros, também há divergências sobre a magnitude do efeito.

“Em termos populacionais, estamos falando de um efeito muito grande”, especialmente quando não há benefícios da exposição ao flúor para o feto, disse a Dra. Christine. Seu antigo colega de pesquisa, Dr. Howard, concordou. Como os estudos epidemiológicos se concentram na média dos efeitos na população total, algumas crianças perdem mais pontos e outras perdem menos, disse o professor. “Se você deslocar toda a curva de QI em 3 a 4 pontos, algumas crianças realmente não podem se dar ao luxo de perder pontos de QI.”

O Dr. David também escreveu que a “perda cognitiva total em nível populacional pode ser importante” com o tamanho de efeito descrito, embora o professor de neurologia tenha acrescentado que os estudos preliminares de associações posteriormente confirmadas “tendem a descrever tamanhos de efeito maiores do que os estudos posteriores”.

Porém, a bioestatística Dra. Regina Nuzzo, Ph.D., conselheira sênior da Statistics Communication and Media Innovation at the American Statistical Association, nos EUA, destaca que as medidas do estudo do QI já comportam um grau de incerteza, muitas vezes com uma margem de erro de até cinco pontos em ambas as direções.

“Assim, é muito possível que a incerteza sobre qualquer pontuação precisa de QI seja muito maior do que o efeito de qualquer tipo de fluoração da água”, disse Dra. Regina ao Medscape. “De um modo geral, isto parece um caso clássico de significância estatística versus significado prático, além de uma grande quantidade de incerteza que pode minimizar qualquer efeito real.”

A Dra. Regina também ressaltou que a coleta de urina só ocorreu três vezes durante a gestação, de modo que atividades rotineiras, como acidentalmente engolir pasta de dente de manhã ou tomar mais chá preto do que o habitual nesses dias, poderiam modificar as leituras.

O Dr. Howard também observou a possibilidade de erros de dosagem, mas sugeriu que isso levaria para outra direção. O uso de apenas duas ou três dosagens do flúor para estimar a exposição cumulativa durante a gestação pode atenuar o efeito, disse o médico, de modo que o “o impacto real no QI poderia ser um pouco maior”.

Ainda assim, dado o potencial viés das informações fornecidas pelas próprias participantes, como o viés de memória e o viés do que é desejável socialmente, a Dra. Regina disse que potencialmente uma quantidade significativa de incerteza e erro na estimativa de ingestão poderia se traduzir em “números muito incertos provenientes deste modelo”.

Preocupação com o efeito dos resultados

A variedade de perspectivas sobre os resultados do estudo e os potenciais vieses refletem o que está em jogo na pesquisa sobre a fluoração da água. Em termos de epidemiologia ambiental, “a intensidade do debate inspirado pela fluoração da água municipal para reduzir a cárie dentária talvez seja incomparável”, escreveu o Dr. David em seu editorial.

Os autores do estudo não reivindicaram nenhuma modificação da fluoração da água, mas algumas questões podem advir desses resultados, dada a história do ativismo antifluoração – apesar do amplo suporte para a fluoração da água pelo público e por organizações de saúde e médicas”, e de os Centers for Disease Control and Prevention norte-americanos terem considerado isso “uma das maiores conquistas da saúde pública” no século XX.

“É lamentável, porque acredito que isso irá levantar muitas preocupações desnecessárias”, disse o Dr. Scott. O professor sugeriu que o viés de confirmação pode desempenhar um papel importante nas conclusões já que o mesmo grupo de pesquisadores têm publicado vários outros estudos sobre exposição ao flúor e problemas neurológicos nas crianças, tais como aumento da incidência de transtorno de déficit de atenção e/ou hiperatividade (TDAH).

“Este é um grupo que tem feito uma série de estudos sobre o flúor, e é difícil concluir outra coisa que não seja que parece que eles querem encontrar efeitos adversos do flúor em vários desfechos em saúde”, disse o dentista.

Outros estudos populacionais que analisaram a exposição ao flúor em crianças após o nascimento, como um na Nova Zelândia, não encontraram nenhuma associação com a inteligência. O Dr. Jonathan M. Broadbent, Ph.D., da University of Otago Faculty of Dentistry,naNova Zelândia, que liderou o estudo, disse que o assunto certamente merece ser mais investigado diante destas conclusões.

Os editores do periódico JAMA estão cientes das potenciais repercussões dos resultados deste estudo entre o público em geral. Na verdade, fizeram um podcast dedicado ao estudo, e o editor-chefe do JAMA Pediatrics, Dr. Dimitri A. Christakis, médico da Universidade de Washington, nos EUA, escreveu uma nota do editor na qual diz que a decisão de publicar o estudo “não foi fácil”, dadas as suas potenciais implicações.

O Dr. Dimitri disse no podcast que os editores da publicação “tentam não aceitar estudos observacionais nos quais possa ser feito um desenho experimental, o que claramente jamais poderia ser feito aqui, então estamos sempre empacados com os estudos observacionais”. A ideia de que o flúor é um agente neurotóxico foi “totalmente novidade para mim”, algo que eu teria anteriormente rejeitado como “ciência fajuta”, disse o Dr. Dimitri.

“Como equipe editorial, uma das coisas contra a qual lutávamos era que certamente não queríamos ser os editores do estudo de Wakefield, e este ser o artigo que tira o flúor da água e compromete a dentição”, disse o Dr. Dimitri, referindo-se ao estudo fraudulento publicado no periódico Lancet que gerou desnecessariamente receios relacionados com as vacinas. “Fomos deixados com o desafio de como orientar as gestantes”, disse o editor-chefe do JAMA.

Contudo, ele observou que a ciência é um processo imperfeito, iterativo, e disse que o periódico tinha a responsabilidade de publicar o estudo após submeter a um “escrutínio adicional sobre os seus métodos e a apresentação das suas conclusões”.

“É raro que um único estudo forneça provas definitivas”, escreveu Dr. Dimitri na nota do editor. “Este estudo não é o primeiro e nem será o último a testar a associação entre a exposição pré-natal ao flúor e o desenvolvimento cognitivo. Esperamos que os provedores e consumidores desses achados estejam bem conscientes disso, posto que as implicações deste estudo são discutidas publicamente.”

Os órgãos federais norte-americanos não têm ignorado a pesquisa em saúde pública sobre a fluoração da água. A Environmental Protection Agency (EPA) reavaliou o conhecimento científico sobre o flúor em 2015, na época em que o nível máximo de flúor na água era de 4 mg/L com um parâmetro secundário não corroborado (embora recomendado) de 2 mg/L. Esta quantidade visa proteger contra os efeitos nocivos do flúor, enquanto o Health & Human Services norte-americano recomenda 0,7 mg/L como nível ideal de flúor para equilibrar os benefícios da redução das cáries dentárias e o potencial lesivo da fluorose dental. Após a reavaliação da EPA em 2015, eles aconselharamuma dose de referência de 0,8 mg/kg/dia como “estimativa da exposição diária passível de não ter efeito nocivo durante uma vida inteira”. Os limites da FDA para o teor de flúor na água engarrafada variam de 0,8 a 2,4 mg/L nos Estados Unidos.

As diretrizes de qualidade do teor de flúor na água potável da Organização Mundial da Saúde (OMS) são de 1,5 mg/L, mas reforçam a necessidade de os funcionários de saúde pública local considerarem a variação geográfica em termos de clima, da ingestão de água e de outras fontes de flúor, inclusive as diferenças geográficas e geológicas.

“No momento, não há nenhum valor de referência para a concentração urinária de flúor durante a gestação”, escreveu o Dr. David: “E as orientações sobre o uso do flúor para prevenir a cárie não contêm recomendações diferenciadas para as gestantes.”

Esta pesquisa foi financiada por National Institute of Environmental Health Science, Chemicals Management Plan at Health Canada, Ontario Ministry of the Environment e pelo Canadian Institutes for Health Research. O c oautor Lanphear é testemunha especializada pro bono em futuros litígios envolvendo a EPA e a fluoração da água. Os outros autores do informaram não ter conflitos de interesse financeiros relevantes. O Dr. David C. Bellinger, a Dra. Regina Nuzzo e o Dr. Francisco Perry Wilson informaram não ter relações financeiras relevantes. Dr. Scott Tomar é consultor pro bono da American Dental Association e da FDA. O Dr. Howard Hu já trabalhou com alguns dos autores em um estudo anterior sobre a fluoração e está trabalhando atualmente com a Dra. Christine Till em outra pesquisa.

JAMA Pediatr. Publicado on-line em 19 de agosto de 2019. 

Fonte: Medscape

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