As mutações genéticas perigosas ou acidentais que podem mudar o futuro da humanidade


He Jiankui parecia nervoso.

Na época, ele era um pesquisador desconhecido que trabalhava na Universidade de Ciência e Tecnologia do Sul, em Shenzhen, na China.


Mas vinha se dedicando a um projeto ultrassecreto nos últimos dois anos — e estava prestes a subir ao palco da Cúpula Internacional sobre Edição do Genoma Humano para anunciar seus resultados.


Havia um burburinho generalizado de expectativa no ar. A plateia olhava ansiosamente. Algumas pessoas começaram a filmar com o celular.


Ele havia feito os primeiros bebês geneticamente modificados da história da humanidade. Após 3,7 bilhões de anos de evolução contínua e sem interferências pela seleção natural, uma forma de vida manipulou com as próprias mãos a biologia inata.


O resultado foram gêmeas que nasceram com cópias alteradas de um gene conhecido como CCR5, que o cientista esperava que as tornassem imunes ao HIV, vírus causador da Aids.

Mas as coisas não eram o que pareciam.


"Fiquei meio que seduzido nos primeiros cinco ou seis minutos, ele parecia muito sincero", diz Hank Greely, professor de direito da Universidade de Stanford, nos EUA, e especialista em ética médica, que assistiu à conferência ao vivo pela internet em novembro de 2018.

"Mas, à medida que ele prosseguia, fiquei cada vez mais desconfiado."


Uma invenção genética


Nos anos que se seguiram, ficou claro que o projeto de He não era tão inocente quanto poderia parecer.


Ele havia infringido leis, falsificado documentos, enganado os pais dos bebês a respeito dos riscos e não havia feito os testes de segurança adequados.


Todo o processo deixou vários especialistas horrorizados — foi descrito como "monstruoso", "amador" e "profundamente perturbador" —, e o responsável agora está na prisão.


No entanto, o maior revés sem dúvida neste caso foram os erros. No fim das contas, as gêmeas, Lulu e Nana, não foram agraciadas com genes perfeitamente editados.


Não só não são necessariamente imunes ao HIV, como também foram acidentalmente dotadas de versões do CCR5 inteiramente inventadas — que provavelmente não existem em nenhum outro genoma humano do planeta.


E essas mudanças são hereditárias — podem ser transmitidas a seus filhos, netos, e assim por diante.


Na verdade, não faltam surpresas nessa área.


De coelhos geneticamente modificados para serem mais magros que inexplicavelmente acabaram com línguas muito mais longas, a bovinos com gene editado para não terem chifres que foram inadvertidamente dotados de um longo trecho de DNA bacteriano em seus genomas (incluindo, ainda por cima, alguns genes que conferem resistência a antibióticos) — a história está repleta de erros e mal-entendidos.


Mais recentemente, pesquisadores do Francis Crick Institute, em Londres, alertaram que editar a genética de embriões humanos pode levar a consequências indesejadas.


Ao analisar dados de experimentos anteriores, eles descobriram que aproximadamente 16% deles apresentavam mutações acidentais que não teriam sido detectadas por meio de testes padrão.


Por que esses erros são tão comuns? Eles podem ser superados? E como podem afetar as futuras gerações?


Pode parecer um problema para o futuro. Afinal, He foi amplamente condenado e bebês geneticamente projetados são ilegais em muitos países — pelo menos por enquanto.


Por anos, Lulu, Nana e um misterioso terceiro bebê — cuja existência só foi confirmada durante o julgamento do cientista — foram as únicas pessoas com genes editados no planeta. Mas isso pode estar prestes a mudar.


Entrou em cena a edição de "células somáticas", uma nova técnica que está sendo desenvolvida atualmente para tratar uma série de doenças devastadoras, desde obscuros distúrbios metabólicos até a principal causa da cegueira infantil.


A tecnologia é vista como um grande avanço no tratamento de alguns dos transtornos hereditários mais intratáveis, assim como de doenças comuns, como o câncer.


"No conjunto global das terapias Crispr [edição de genes], a edição do genoma de células somáticas vai representar uma fração importante", diz Krishanu Saha, bioengenheiro da Universidade de Wisconsin-Madison, nos EUA, que atualmente faz parte de um consórcio que investiga a segurança da técnica.


"Quero dizer, este certamente é o caso agora, se você olhar para onde os testes estão, onde os investimentos estão."


Funciona assim. Em vez de alterar o genoma de uma pessoa enquanto ela é um óvulo fertilizado ou embrião em uma placa de Petri, esse método visa alterar células comuns, como aquelas de órgãos específicos, como o olho.


Isso significa que as mudanças não devem ser herdadas pela próxima geração — mas, como acontece com toda edição de genes, não é tão simples.


"Digamos que estejamos injetando um editor de genoma no cérebro que tem como alvo os neurônios do hipocampo", diz Saha.


"Como podemos nos certificar de que esses editores de genoma não viajem para os órgãos reprodutivos e acabem atingindo um espermatozoide ou óvulo? Assim, esse indivíduo poderia potencialmente passar a edição para seus filhos."


No momento, ainda não se sabe a probabilidade de isso acontecer — mas Saha explica que é algo que eles estão analisando com cuidado, especialmente porque o tratamento parece pronto para se tornar significativamente disponível na próxima década.


Um editor de genes foi injetado em humanos pela primeira vez no ano passado, como parte de um teste clínico histórico da tecnologia.


Se as células reprodutivas acabassem sendo alteradas, "certamente, teríamos indivíduos com novas variantes de genes que poderiam ser potencialmente muito problemáticas", diz Saha, que afirma ter colegas que acham que nunca será possível reduzir o risco a zero — embora ele também tenha colegas que são mais otimistas.


Um experimento fracassado


Mas, primeiro, vamos voltar aos bebês chineses com genes editados, para uma aula sobre o que pode dar errado quando a técnica é usada sem o devido cuidado.


He tinha como objetivo fornecer a eles uma versão do CCR5 que está naturalmente presente em cerca de 1% dos europeus do norte — os asiáticos orientais tendem a ter um tipo diferente.


Esta variante rara não contém 32 pares de letras (ou pares de bases) do código genético.


Portanto, embora a proteína que ela produz normalmente fique na superfície dos glóbulos brancos, as pessoas com essa mutação criam um tipo de proteína atrofiada que não chega à superfície.


Quando esse grupo excepcional de pessoas é exposto ao HIV, o vírus não consegue se agarrar ao CCR5 e entrar furtivamente — consequentemente, elas são imunes.


Este era o objetivo, mas não funcionou dessa maneira.


Em vez disso, Lula e Nana carregam genes CCR5 inteiramente novos. Como de costume, cada bebê tem duas cópias do gene — uma herdada de cada pai —, mas elas não foram editadas de maneira uniforme.


Nana teve acidentalmente um único par de bases extra adicionado a um, e quatro removidos do outro.


Enquanto isso, Lulu herdou uma cópia com 15 pares de bases inadvertidamente deletados, assim como uma versão totalmente inalterada.


"Nunca vimos essas proteínas CCR5 antes e não sabemos sua função no contexto de um ser humano", diz Saha. "Estamos basicamente fazendo esse experimento agora."


No momento, a maior parte da edição de genes envolve o método "Crispr" — uma série de tesouras genéticas desenvolvidas pela primeira vez pelas cientistas Emmanuelle Charpentier e Jennifer A Doudna, ganhadoras do prêmio Nobel, em 2012.


A tecnologia se baseia em uma espécie de sistema imunológico antigo encontrado em um grande número de bactérias.


Quando encontram uma ameaça viral em potencial, elas copiam e colam parte de seu DNA em seu próprio genoma e, em seguida, o utilizam para desenvolver uma tesoura que pode identificar a sequência exata.


Se elas encontrarem com a ameaça novamente, simplesmente a cortam e desativam.


Este é mais ou menos o mesmo processo de edição de células humanas — os cientistas usam uma sequência guia para mostrar ao sistema Crispr onde se vincular e cortar, permitindo atingir certos genes com precisão e cortar segmentos indesejados.


O próprio sistema de reparo da célula remenda o corte, deixando um genoma perfeitamente alterado.


No entanto, isso nem sempre sai conforme o planejado. A confusão com os bebês chineses geneticamente editados ocorreu por causa dos chamados "efeitos fora do alvo", em que o sistema Crispr se vincula a uma sequência que, por acaso, parece semelhante àquela que deveria estar cortando.


É um problema comum: um estudo recente mostrou que a edição de genes causou alterações não intencionais mais da metade das vezes.


Embora acredite-se que os dois genes CCR5 de Nana podem ter sido distorcidos o suficiente para protegê-la do HIV, a única cópia natural de Lulu significa que é provável que ela ainda seja suscetível ao vírus.


Não só o experimento acabou inventando novas mutações — como ele não alterou todas as células. Tanto Lulu quanto Nana têm algumas células que foram editadas e algumas que carregam as versões do CCR5 que herdaram de seus pais.


Ninguém sabe que porcentagem do corpo humano precisa ser convertida ao tipo resistente para fornecer proteção contra o HIV.


Esse "mosaicismo" surge do fato de que é mais fácil editar embriões do que alterar um óvulo recém-fertilizado, que consiste em apenas uma única célula.


Isso significa que nem todo o embrião é necessariamente afetado de maneira uniforme pelas edições — algumas células manterão sua composição genética original, enquanto outras serão alteradas.


Como esse grupo original se divide e se desenvolve em diferentes órgãos e tecidos, essa variação permanece — então, se você tivesse quatro células iniciais, e uma delas tivesse recebido uma mutação CCR5, ela poderia acabar em 25% das células do corpo.


Em 2018, o CCR5 era mais conhecido por sua capacidade de deixar o vírus HIV entrar nas células.


Hoje, há um consenso emergente de que ele tem uma variedade de funções — incluindo no desenvolvimento do cérebro, na recuperação de derrames, na doença de Alzheimer, na propagação de certos tipos de câncer e no resultado da infecção por outros patógenos.